皮肤源祖细胞在再生医学中的作用

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2012.49.029

中国组织工程研究 ›› 2012, Vol. 16 ›› Issue (49): 9283-9288.doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.2012.49.029

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皮肤源祖细胞在再生医学中的作用

杨眉¹^，²，柯亭羽¹，毛铎²，孔德领²，车永哲²，徐勉¹

¹昆明医科大学第二附属医院老年内分泌科，云南省昆明市 650101；²南开大学生物活性材料教育部重点实验室，天津市 300071

收稿日期:2012-02-25 修回日期:2012-08-31 出版日期:2012-12-02 发布日期:2012-12-02
通讯作者: 柯亭羽，硕士，副教授，副主任医师，昆明医科大学第二附属医院老年内分泌科，云南省昆明市 650101 ketingyu@hotmail.com
作者简介:杨眉★，女，1979年生，云南省大理市人，汉族，2012年昆明医科大学内科学专业毕业，硕士，讲师，主要从事内分泌及代谢病的临床及基础研究。yangmei621@sohu.com
基金资助:
云南省科技厅-昆明医学院联合专项基金(2008CD029)；云南省教育厅科学研究基金项目(2009Y0167)；国家自然科学基金面上项目(31260223, 81260229，30970746)。

Application of skin-derived precursors in the regenerative medicine

Yang Mei^{1, 2}, Ke Ting-yu¹, Mao Duo², Kong De-ling², Che Yong-zhe², Xu Mian¹

Xu Mian, Professor, Chief physician, Department of Endocrinology, the Second Affiliated Hospital of Kunming Medical University, Kunming 650101, Yunnan Province, China

Received:2012-02-25 Revised:2012-08-31 Online:2012-12-02 Published:2012-12-02
Contact: Ke Ting-yu, Master, Associate chief physician, Associate professor, Department of Endocrinology, the Second Affiliated Hospital of Kunming Medical University, Kunming 650101, Yunnan Province, China ketingyu@hotmail.com
About author:Yang Mei☆, Master, Lecturer, Department of Endocrinology, the Second Affiliated Hospital of Kunming Medical University, Kunming 650101, Yunnan Province, China; Key Laboratory of Bioactive Material, Ministry of Education, Nankai University, Tianjin 300071, China yangmei621@sohu.com
Supported by:
Joint Special Fund of Science and Technology Department of Yunnan Province-Kunming Medical College, No. 2008CD029*; Scientific Research Fund Project of Yunnan Provincial Education Department, No.2009Y0167*; the National Natural Science Foundation of China, No. 31260223*, 81260229 *,

30970746*

摘要/Abstract

摘要：

背景：皮肤源祖细胞是存在于哺乳动物真皮层中的一种新型多能祖细胞。近年来，皮肤源祖细胞在再生医学中的研究及应用都有了很大进展。
目的：对皮肤源祖细胞的研究现状及新进展作一综述。
方法：应用计算机检索CNKI和PubMed数据库中1998年1月至2011年12月关于皮肤源祖细胞的文章，在标题和摘要中以“皮肤源祖细胞，毛囊干细胞，再生医学，组织工程”或“skin-derived precursor，hair-follicle，stem cells，neurons，schwann cells，smooth muscle cells，insulin-producing cells，bone repair，regenerative medicine，tissue engineering”为检索词进行检索。最终选择关于皮肤源祖细胞研究现状及应用前景的35篇文献进行综述。
结果与结论：皮肤源祖细胞作为一种容易获得、具有多谱系分化潜能、易扩增、使用较为安全的成体干细胞，在神经损伤的治疗及神经再生、组织工程皮肤及人造血管的构建、胰岛替代治疗、造血系统重建、促进骨折愈合等方面均显示了较大的应用潜能及优势，在再生医学及组织工程研究中将成为一种重要的种子细胞。

关键词: 皮肤源祖细胞, 毛囊, 干细胞, 神经元, 许旺细胞, 平滑肌细胞, 胰岛, 胰岛素分泌细胞, 骨骼修复, 再生医学, 组织工程

Abstract:

BACKGROUND: Skin-derived precursors are the new kind of multipotent progenitor cells that derived from the dermis. Recently, great progress has been made in studies and applications about skin-derived precursors.
OBJECTIVE: To summarize the research progress in skin-derived precursors.
METHODS: Articles related to skin-derived precursors were retrieved in CNKI database and PubMed database (1998-01/2011-12). The key words are “skin-derived precursor, hair-follicle, stem cells, neurons, schwann cells, smooth muscle cells, insulin-producing cells, bone repair, regenerative medicine, tissue engineering” in English and “skin-derived precursor, hair-follicle stem cells, regenerative medicine, tissue engineering” in Chinese. A total of 35 articles describing research progress in skin-derived precursors were obtained for the review.
RESULTS AND CONCLUSION: Skin-derived precursors as a kind of adult stem cells have been widely used in nerve damage treatment and neural regeneration, construction of tissue-engineered skin and vascular prosthesis, replacement therapy of pancreatic islet, reconstruction of hematopoietic system and promotion of fracture healing due to their advantages including ease to access, multi-lineage differentiation potential, easy amplification and relatively safe. Skin-derived precursors are a source of seed cells for regenerative medicine and tissue engineering research.

中图分类号:

R394.2

杨眉，柯亭羽，毛铎，孔德领，车永哲，徐勉. 皮肤源祖细胞在再生医学中的作用[J]. 中国组织工程研究, 2012, 16(49): 9283-9288.

Yang Mei,,Ke Ting-yu, Mao Duo, Kong De-ling, Che Yong-zhe, Xu Mian. Application of skin-derived precursors in the regenerative medicine[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2012, 16(49): 9283-9288.

图/表（结果） 1

2.1 关于皮肤源祖细胞

2.1.1 特征 2001年，Toma等^[7]将取自啮齿类动物新生个体及成年个体的皮肤真皮层消化成单细胞后，进行悬浮培养，分离获得了皮肤源祖细胞。与皮肤内的其他类型干细胞相比，皮肤源祖细胞有如下特征：来源于真皮，不形成角朊细胞，在体外培养环境中悬浮生长，表达包括巢蛋白，纤连蛋白在内的多种蛋白，在成纤维生长因子2和表皮生长因子存在的环境中，可聚集成团，是一种介于神经祖细胞和骨骼肌祖细胞之间的细胞类型。在体外实验中，皮肤源祖细胞最终可形成多种可传代的独立的细胞亚群，产生神经系子代及中胚层子代。

2.1.2 来源研究发现，来自于成年个体真皮的内生性皮肤源祖细胞表现出了与胚胎时期的神经脊干细胞相似的性质^[8]。它不仅表达多种与神经脊相关的转录因子，如：Pax3，Snail和Slug，还表达与头颅神经脊细胞功能相关的转录因子，如：SHOX2和Dermo-1。另外，皮肤源祖细胞分化形成的神经细胞大多属周围神经系统的细胞类型，包括许旺细胞和儿茶酚胺能神经元，这与胚胎时期神经

脊干细胞的分化产物是一致的。故推测，皮肤源祖细胞可能是神经脊衍生的前体细胞。

2.1.3 多潜能性在体外实验中，皮肤源祖细胞最终可产生神经系子代及中胚层子代，如：神经元、神经胶质细胞、平滑肌细胞和脂肪细胞，并表达相应的细胞表面标志。目前认为，皮肤源祖细胞在体外培养中所表现出的多潜能性是内源性皮肤源祖细胞特性的反映^[8]。它代表了一种神经脊来源的内生性的胚胎前体细胞，在发育过程中出现在外周组织，例如：皮肤，并维持其多潜能性直到个体的成年期。在机体内环境中，其多潜能性被约束，但在体外培养时，其多潜能性被全面的显示出来。

2.1.4 存在部位 Fernandes等^[8]研究指出皮肤源祖细胞的存在部位之一是毛发和胡须毛囊的真皮乳头层。Hunt等^[9]分别从大鼠胡须毛囊和人面部皮肤毛囊的真皮乳头层中分离出皮肤源祖细胞。以下研究也支持上述推测。首先，皮肤源祖细胞所表达的转录因子，如Slug，Snail和Twist，在成年鼠毛发生长初期的毛囊真皮乳头层内稳定的表达。其次，皮肤源祖细胞的表面标志，如Nexin，Wnt 5a和Versican，高浓度存在于毛囊真皮乳头层内。第三，从胡须毛囊中分离真皮乳头体，并在适于皮肤源祖细胞存在的条件下培养时，出现了具有皮肤源祖细胞特征的悬浮细胞^[8-9]。第四，胡须的毛囊真皮乳头层及由胡须得到的皮肤源祖细胞均是神经脊来源。但是，毛囊真皮乳头层也不是皮肤源祖细胞在皮肤内惟一的存在部位，因为皮肤源祖细胞能够从人类包皮常规的获得^[10]，而包皮中不含毛发结构。

2.1.5 获得目前，在新生幼鼠和成年小鼠腹部和背部皮肤中，已经能稳定分离、培养得到皮肤源祖细胞。另有研究报道，从神经外科成年患者头皮活检组织中，能稳定获得一种类似皮肤源祖细胞的细胞簇，它表达Nestin、Fibronectin^[7]。2005年，Toma 等从4周-3岁的男性幼儿包皮组织中分离获得皮肤源祖细胞。目前，使用分离啮齿类动物皮肤源祖细胞的方法，已能从人类男性的包皮中，常规稳定的分离和扩增出人皮肤源祖细胞^[7]。

因此，具有皮肤源祖细胞性质的细胞也已经从不同年龄和起源的人类皮肤中分离获得，它是一种容易获得的人自体干细胞群，具有进行临床应用的潜力。

2.2 目前的应用及应用前景

2.2.1 神经分化目前，用于研究的神经干细胞多来自于胚胎脑组织、成年哺乳动物脑组织及脊髓。

McKenzie等^[11]的研究结果说明，皮肤源祖细胞能产生有功能的许旺细胞(SKP-derived Schwann cells，SKP-SCs)，是一种真正意义上的成体神经脊前体细胞。在该研究中，研究者分离得到啮齿类动物皮肤源祖细胞和人皮肤源祖细胞，其在含有神经调节蛋白(Neuregulins)的培育环境中，大量分化为SKP-SCs^[12]。随后，研究者将SKP-SCs与来自胎鼠的背根神经节在体外共培养，结果发现，SKP-SCs能表达髓鞘形成的表型，形成包裹背根神经节轴突的髓鞘。第三，将SKP-SCs移植入小鼠的坐骨神经两断端之间，移植后2-6周发现，在两断端之间发生了强有力的神经再构成过程，神经再生和神经功能的恢复显著增强。SKP-SCs通过产生神经丝与轴突发生联系，并生成髓鞘，包裹正在形成中的轴突，形成致密骨髓鞘，而这种髓鞘与神经内固有的许旺细胞形成的髓鞘并不能被区别。第四，将啮齿类和人皮肤源祖细胞移植入患有先天性脑神经髓鞘形成障碍的新生鼠的大脑中，它也能分化为有功能的许旺细胞，并形成髓鞘，包裹中枢神经轴突。

Biernaskie等^[13]实验证实，哺乳动物来源的皮肤源祖细胞能够被用于修复受损的大鼠脊髓。研究者将皮肤源祖细胞及SKP-SCs分别移植入挫伤的大鼠脊髓。移植12周后发现，在受损脊髓内，两组细胞均存活良好，大鼠脊髓挫伤面积都缩小，并且内源性许旺细胞向受损部位集中。研究者还推测，SKP-SCs对存活的神经具有神经保护作用。

上述一系列研究说明，皮肤源祖细胞能分化为有功能的许旺细胞，而许旺细胞的重要功能就是促进神经元的再生、促进轴突的髓鞘再生。研究证实，将许旺细胞连接于损伤的脊髓，有益于脊髓损伤的修复^[14]。但是目前，内源性许旺细胞主要通过末梢神经活检获得，这一有创操作会在取材部位造成并发的神经损伤。因此，皮肤源祖细胞作为一种容易获得许旺细胞的干细胞资源，为多发性硬化、神经系统损伤、先天性脑白质营养不良症等神经系统疾病的治疗，提供了一种容易获得的、能促进髓鞘再生、促进神经元再生的种子细胞。

2.2.2 脉管系统近年来，人们逐步意识到，血管发生、毛细血管的活跃生长和破坏，在对组织维护、创伤愈合和恶性肿瘤的生长方面，扮演者重要的角色。寻找能够形成新生血管的细胞资源变得越来越重要。

研究发现，皮肤内Nestin阳性表达的毛囊细胞能形成血管内皮细胞^[15]，从而促进新生血管形成。近年来的大量研究也证实，来自于皮肤和毛囊隆突部(Follicular bulge region)的Nestin阳性细胞，移植入动物体内后，能够再造脉管系统^[16]。所以，Nestin阳性表达、存在于毛囊真皮乳头层的皮肤源祖细胞可能也具有形成内皮细胞，促进新生血管形成的能力。

Steinbach等^[17]发现，由人包皮获得的皮肤源祖细胞，在转化生长因子β1或转化生长因子β3存在的无血清培养基中，能主导性的分化为有功能的血管平滑肌细胞。实验还发现，来自于大鼠和人的SKP-derived SMCs，在体内试验中，均有力的支持了新生毛细血管和更大口径血管的形成，在体外研究中不仅促进了新生毛细血管的形成，还具有了收缩性。故可认为，皮肤源祖细胞是一种能够分化为血管平滑肌细胞的干细胞资源。

有人推测，皮肤源祖细胞可通过形成有功能的血管内皮细胞、血管平滑肌细胞，促进新生血管的形成。该特点能够被用于组织工程人造血管、心脏瓣膜或心脏补片技术方面的研究及应用，治疗心血管疾病。另外，由于皮肤源祖细胞具有的多潜能性，不论是在正常的生理更新或是在损伤修复时，均可能分化参与构成皮肤真皮层的中胚层成分，包括真皮成纤维细胞、血管平滑肌细胞等，故皮肤源祖细胞在组织工程皮肤的应用方面，也具有很大的应用潜力。

2.2.3 胰岛分化胰岛移植临床上主要用于1型糖尿病的治疗。目前，同种胰岛主要来源于成人胰腺、新生儿胰腺及胚胎胰腺。异种胰岛主要来源于猪胰岛。但是，上述胰岛来源存在诸多问题，如：免疫排斥反应，供源有限等。

干细胞移植是目前最有希望解决胰岛来源不足这一问题的途径。胚胎干细胞、成体干细胞和自体胰岛细胞的再生都可作为胰岛细胞的来源。研究证实，胚胎干细胞能被诱导为β细胞，对糖尿病的治疗产生益处^[18]。Kroon 等^[19]将人胚胎干细胞衍生的胰腺内胚层移植入小鼠体内，结果发现人胚胎干细胞在适当条件下能诱导产生胰岛素分泌细胞。近年来还发现，在胰腺导管、外分泌部、胰岛、肝脏、骨髓等均含有可以分化为胰岛素分泌细胞的干细胞^[20]。在体外实验中，成人胰岛组织、人大脑来源的神经祖细胞在适当条件下均能诱导产生胰岛素分泌细胞^[21-22]。但由于组织来源等问题，上述研究的应用均受到限制。

在进化上，Nestin阳性祖细胞和胰腺细胞之间存在较近的关系^[23]。研究证明，人胰腺来源的干细胞和皮肤来源的祖细胞具有很多共同特征^[24]。从理论上讲，人皮肤来源的祖细胞能被用于1型糖尿病的治疗。

据报道，胰岛素分泌细胞已能从新生大鼠真皮层来源的多能干细胞 (Dermis-derived multipotent stem cells，DMCs)^[25]、新生小鼠来源的皮肤源祖细胞^[26]、猪皮肤来源的干细胞在体外的特殊诱导环境中得到^[27]。在Shi等^[25]的研究中，来自于新生大鼠真皮层的多能干细胞不仅能产生Nestin阳性细胞，还能在胰岛素铁硒传递蛋白存在的环境中，表达数个与胰岛细胞相关的基因，并分化为能合成胰岛素的上皮细胞。Guo等^[26]的将皮肤源祖细胞在体外进行诱导培养，结果发现：第一，在某些特殊细胞外因子及胞外基质存在的体外培养环境中，皮肤源祖细胞能够转化为胰岛素分泌细胞，形成类似胰岛细胞的细胞簇，并能同时表达胰岛素和C肽。第二，胰岛素分泌细胞表达了与胰岛细胞发育和功能相关的的多种基因，如：Insulin 1，Insulin 2，Islet-1，Pdx-1，BETA2/NeuroD等。第三，对胰岛素分泌细胞给予葡萄糖刺激时，其表现出了与葡萄糖变化相关的胰岛素的合成与释放。

目前认为，胰岛素分泌细胞可能是一种1型糖尿病患者行替代治疗的可选择的方法^[28]。但是，胰岛素分泌细胞的诱导分化研究中还存在一些局限性，如：实验的可重复性较差，胰岛素产量较低，诱导效率较低。组织细胞培养中的基因操作为上述问题的解决提供了新的途径。

研究发现，在胰腺组织发生的不同发展阶段中，由多种诱导信号和转录因子组成的复杂网络，如：PDX1、Ngn3、BETA2/NeuroD等，控制了胰腺基因表达程序的一系列变化。这一基因表达程序网络直接控制了胰腺多能祖细胞向成熟胰腺细胞的发展，并维持了细胞的分化表型，决定了胰腺的器官特异性分化和生长^[29]。

PDX-1(Pancreatic duodenal homeobox-1)是一种转录因子，在调节胰腺发育及胰岛素基因转录方面扮演中心角色。即使在成年个体，PDX-1也与胰岛再生及祖细胞向胰岛素分泌细胞的分化相关。Ferber等^[30]通过基因转移技术，将PDX-1转入BALB/C和C57BL/6小鼠的肝脏，结果，在PDX-1转入组，由于PDX-1的表达导致了肝脏免疫反应性胰岛素的增多，较之未转入组，其血浆免疫反应性胰岛素水平增加了3倍，并且由链脲佐菌素诱导的糖尿病小鼠的高血糖得到了改善。该研究说明，在体外实验中，PDX-1能够使非胰岛组织来源的祖细胞，朝向胰岛β细胞的细胞表型分化，并具有胰岛素制造、储存、调节及释放功能。

Noguchi 等将PDX-1蛋白转导入细胞后，发现转导的PDX-1蛋白在功能上与内源性的PDX-1蛋白相似。它能与胰岛素启动子结合，并激活其表达；还能进入胰岛，刺激胰岛素基因的表达。将PDX-1蛋白转导入胰腺导管后，也诱导了胰岛素基因的表达。这些说明，PDX-1蛋白的转导，对于增强胰岛素基因的转录和促进胰腺导管祖细胞分化为胰岛素分泌细胞，是一种安全而有价值的方法^[31]。同样，有实验将BETA2/NeuroD蛋白转导入细胞，其能与胰岛素启动子结合，并激活其表达^[32]。另外，Ngn3决定着胰岛干细胞的发育和分化^[33]，是胰岛细胞分化的关键转录因子，也成为近来的研究热点之一。

对皮肤源祖细胞进行基因操作，或直接将PDX-1、BETA2/NeuroD、Ngn3转导入皮肤源祖细胞，是提高胰岛素分泌细胞的诱导效率及胰岛素产量的新思路和研究方向。

2.2.4 造血系统重建 2002年，Lako等第一次提出，从真皮乳头层和真皮鞘来源的细胞，在接受过量照射的小鼠上，能够重建多谱系造血系统。

体外研究表明，从啮齿类动物真皮乳头层和真皮鞘来源的细胞，能活跃地制造红系和髓系细胞，在合适的诱导环境中，能向脂肪细胞、成骨细胞、软骨细胞和肌源性谱系分化^[34]。Lako等将带有基因标记的供体鼠真皮乳头层或真皮鞘细胞移植入接受致死辐射剂量照射的受体鼠身上，观察造血系统及造血细胞的重建，时间最长达13个月。结果发现，第一，来源于毛囊真皮结构的细胞，能在体内参与形成所有的血细胞谱系。第二，第一代受体鼠骨髓中形成的克隆前体中，超过70%来自于供体毛囊细胞。第三，将第一代受体鼠的骨髓分离，再次注入接受致死辐射剂量照射受体鼠中，这些移植的细胞仍然保持了同样的再生潜力，说明它们具有原始的干细胞特征。第四，分别使用大鼠和小鼠的毛囊真皮组织进行实验，均获得了相似的结果，说明真皮乳头层和真皮鞘来源细胞的这种行为具有普遍性。存在于真皮乳头层的多潜能皮肤源祖细胞是否参与了这一过程，有待进一步研究。

2.2.5 骨损伤的修复在Lavoie等^[35]的研究中，啮齿类动物和人包皮来源的皮肤源祖细胞在体外培养过程中，分化出了矿化的骨细胞及能释放软骨特异性蛋白聚糖的软骨细胞。在体内试验中，将大鼠皮肤源祖细胞移植入胫骨骨折模型中，移植后6周内，大量移植细胞在骨痂内存活下来，部分移植细胞出现了成熟骨细胞的表型，并与新形成的骨融为一体。部分移植的细胞还分化为软骨细胞、平滑肌细胞。有理由相信，随着研究的深入，皮肤源祖细胞有可能在骨折的愈合及骨再生医学中发挥重要作用。

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